A criação do Regional Oeste 2 da CNBB teve suas raízes na década de 1960, quando a CNBB, durante sua Assembleia Geral de 1962 no Rio de Janeiro, decidiu criar Secretariados Regionais para melhorar o planejamento pastoral. Mato Grosso, inicialmente parte do Regional Centro-Oeste, começou a ter um protagonismo próprio a partir de 1963. Em 1964, a CNBB criou o Regional Extremo Oeste, separando Mato Grosso do Centro-Oeste, com a sede inicialmente em Cuiabá, depois transferida para Campo Grande.

O desenvolvimento religioso em Mato Grosso foi significativo, com destaque para o Movimento de Educação de Base (MEB) e o papel da Igreja em questões sociais, como a criação de bairros residenciais em Cuiabá e a resistência durante o regime militar, exemplificada pela perseguição ao Bispo Dom Pedro Casaldáliga e o assassinato do Pe. João Bosco Penido Burnier.

Em 1987, o Regional Extremo-Oeste foi desmembrado em dois novos regionais: Oeste 1, com sede em Campo Grande, e Oeste 2, com sede em Cuiabá. O Regional Oeste 2 facilitou o intercâmbio e a coordenação pastoral em uma região marcada por desafios geográficos e sociais. Importantes avanços incluíram a criação da Diocese de Juína, da Prelazia de Paranatinga, e do Seminário Maior (SEDAC) em Várzea Grande.

Hoje, o Regional Oeste 2 abrange mais de 140 municípios em Mato Grosso, com uma população católica de mais de dois milhões de pessoas, distribuídas em aproximadamente 4.500 comunidades e atendidas por mais de 300 presbíteros e 400 religiosos. O regional continua a desempenhar um papel crucial na evangelização e na coordenação pastoral, sempre em sintonia com a Igreja no Brasil e no mundo.